作者 | 第九棵橡樹

早在100年前，德國化學(xué)家Paul Ehrlich便提出靶向遞送的設(shè)想。歷史車輪緩緩向前，到20世紀80年代，第一項抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugate,ADC）臨床試驗開展，第一個ADC藥物于2000年被FDA批準(zhǔn)。

抗癌先鋒ADC并非浪得虛名，談到它，便不能避開XDC。XDC由靶向分子、連接體、細胞毒性藥物組成，其并非指的是某種單一的藥物，而是更廣泛的生物偶聯(lián)藥物，科研人員們通過不斷研究探索除化學(xué)藥以外的有效載荷、連接子、抗體（或其他種類載體）及偶聯(lián)方法，進而開發(fā)出更多潛在生物偶聯(lián)藥物組合的可能。

 圖1：作者自制

XDC與具有大面積殺傷力的傳統(tǒng)化療方法相比，"靶向分子+偶聯(lián)藥物"模式（XDC）能更精準(zhǔn)地識別腫瘤細胞，用最少的藥物達到最大的療效。XDC的優(yōu)勢在于識別腫瘤細胞內(nèi)吞后釋放，或直接在腫瘤微環(huán)境（TME）中釋放藥物，通過誘導(dǎo)微管抑制、DNA損傷引起細胞凋亡，與此同時通過旁觀者效應(yīng)殺死周圍腫瘤細胞，可謂是一箭雙雕。

作為XDC偶聯(lián)藥物的典型代表---抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugate,ADC），近些年來高速發(fā)展，與其他偶聯(lián)藥物呈百花齊放的態(tài)勢。ADC通常由抗體通過鏈接體與毒素小分子偶聯(lián)而成，同時具備抗體的高靶向性和小分子藥物的高活性，有效降低傳統(tǒng)化療的全身毒性，提高治療窗口，提高整體療效以及患者耐受。使之作為一種新興的靶向治療手段，在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了優(yōu)秀的療效和潛力，抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域里熱度不減。

ADC屬于大分子靶向藥物，目前主要用于治療各種腫瘤。ADC的三個結(jié)構(gòu)各司其職，協(xié)同作用對抗癌細胞，抗體部分負責(zé)將ADC藥物分子精準(zhǔn)運送至靶細胞表面，鏈接體負責(zé)在靶細胞內(nèi)或表面釋放毒素小分子，而高活性的細胞毒素小分子則高效地殺傷腫瘤細胞，足以見其威力驚人。

上世紀90年代開始，藥物研發(fā)和生物科技公司加大投入ADC藥物的開發(fā)，自此各路藥物如雨后春筍般涌現(xiàn)在癌癥研究領(lǐng)域，短短20多年間已有14款藥物問世。例如第一個獲批的藥物---Mylotarg®是 CD33 靶向的 ADC 用于治療急性髓系白血病 （acute myeloid leukemia，AML）。日本第一三共公司開發(fā)的 HER2 靶向的ADC 藥物 Enhertu®在 2019 年獲批上市，其針對HER2高表達的腫瘤患者和HER2低表達晚期乳腺癌患者均有明顯療效。

2022年，美國ASCO大會上公布的DS-8201在治療HER2低表達的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的III期臨床試驗結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)化療方法相比，癌癥患者疾病進展或死亡風(fēng)險降低了50%。

在此期間，默沙東抓住藥物發(fā)展風(fēng)口，先后從國內(nèi)企業(yè)引進9個ADC藥物項目，總金額超116億美元。2023年初，三星生物也宣布加入競爭賽道，計劃打造素有“超級工廠"之稱的第四工廠，其主要擴展領(lǐng)域便是ADC。

   圖2：來源文獻

ADC在國外發(fā)展風(fēng)生水起，在國內(nèi)同樣不甘落后。

如圖所示，2023年7月31日，榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司（688331.SH/09995.HK）宣布其自研的新型雙特異性抗體RC148獲批臨床。

藥明康德作為千億醫(yī)藥龍頭，分拆旗下生物偶聯(lián)藥服務(wù)公司藥明合聯(lián)在港交所主板上市，目前進入ADC銷售業(yè)績爆發(fā)期。2023年前5個月的時間，共有10家國內(nèi)企業(yè)達成14項ADC對外授權(quán)交易，金額合計220億美元，其中8家來自于藥明合聯(lián)客戶。足以見ADC在癌癥研究領(lǐng)域是香餑餑般的存在！

然而，凡事有利有弊，盡管ADC的抗癌作用巨大，但其局限性也是不容忽視的。ADC最大的問題可能在于靶向藥物和毒素藥物的副作用疊加，在靶目標(biāo)釋放化療藥物后，其對靶器官的毒副反應(yīng)和損害是客觀存在的。

目前限制ADC效力的一個重要因素是其分子尺寸太大，使之不容易穿透毛細血管以及腫瘤基質(zhì)等屏障到達腫瘤細胞，從而阻礙了其在實體瘤治療方面的效果。為解決上述局限，研究者們嘗試了抗體片段或納米抗體等形式用以縮小ADC尺寸。

此外，由于有效載荷是發(fā)揮 ADC 抗腫瘤有效性的重要組成部分，為提高療效，研究者們試圖改變載荷，例如通過在抗體上偶聯(lián)兩種不同的細胞毒小分子，以應(yīng)對腫瘤組織中癌細胞的高度異質(zhì)性和耐藥性。

瑕不掩瑜，ADC作為一種遞送系統(tǒng)，經(jīng)過改造與創(chuàng)新，除卻癌癥研究領(lǐng)域，日后必將用于更加廣泛的領(lǐng)域，如中樞神經(jīng)疾病、遺傳疾病和感染性疾病等領(lǐng)域，真正地發(fā)揮其威力。

而此間，ADC正在逐步過渡到XDC，其已成為一種將藥物通過偶聯(lián)技術(shù)和載體相結(jié)合從而產(chǎn)生療效的新機制，即“萬物皆可聯(lián)"。

例如XDC之一的RDC在藥物結(jié)構(gòu)上與ADC類似，利用抗體或小分子介導(dǎo)的靶向定位作用將放射性同位素精準(zhǔn)定位至靶位置，避免全身暴露的潛在危害。與ADC不同的是，RDC載荷變?yōu)榉派湫酝凰?/span>。這也是XDC的精髓所在，短期取自ADC，長期則發(fā)揚到各類藥物，更精準(zhǔn)、更高效、更高的研發(fā)壁壘是XDC特征所在！

參考文獻

1.Pr?bska N, Ciura K, Chor??ewska A, Zakrzewska M, Otlewski J, Opaliński ?. M*lent protein-drug conjugates - An emerging strategy for the upgraded precision and efficiency of drug delivery to cancer cells. Biotechnol Adv. 2023 Jul 13:108213.  

2.劉文超,李鴻峰,胡朝紅.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望[J].生物化學(xué)與生物物理進展,2023,50(05):1167-1189.DOI:10.16476/j.pibb.2023.0141.

工欲善其事必先利其器，高效實用的實驗儀器和試劑耗材對于獲取穩(wěn)定實驗結(jié)果有著至關(guān)重要的作用，正確的選擇決定了ADC藥物開發(fā)的成敗。

上海潤度生物公司Radobio作為細胞培養(yǎng)設(shè)備及耗材研發(fā)生產(chǎn)的專業(yè)供應(yīng)商，與國內(nèi)ADC藥物開發(fā)的龍頭公司以及數(shù)百家藥企公司，已經(jīng)達到深度科研合作，共同為ADC藥物的研發(fā)與授權(quán)保駕護航。在ADC賽道面臨的機遇與挑戰(zhàn)中，上海潤度生物公司Radobio正在全面開花，與各大科研院所與公司一同奔赴美好未來。

相信未來XDC在醫(yī)療研究領(lǐng)域必定大有可為，與ADC一樣百花齊放，讓我們拭目以待！

搞科研、開發(fā)ADC藥物是一門相當(dāng)有壁壘的技術(shù)活，開發(fā)ADC藥物時細胞培養(yǎng)、抗體純化、毒理性檢測等各個環(huán)節(jié)需要多多總結(jié)經(jīng)驗，才能收獲理想結(jié)果！

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